¿Cómo reducir el riesgo de fracturas por fragilidad en adultos mayores con hipertensión arterial? Se fortalecen argumentos a favor de las tiazidas

De la misma manera que la prevalencia de enfermedades crónicas aumenta con la edad, se comporta el riesgo de efectos negativos derivados de su tratamiento. Un ejemplo puede verse en el manejo de la hipertensión arterial (HTA) en pacientes adultos mayores, en quienes las fracturas por fragilidad (FF) son altamente prevalentes. A pesar del ya conocido beneficio del tratamiento antihipertensivo en la reducción de eventos cardiovasculares (ECV) (1), su iniciación se ha relacionado con un aumento de FF (2). Puesto que estas fracturas a su vez se han asociado con un aumento de hasta 8 veces de la mortalidad (3), las decisiones sobre el tratamiento en este contexto implican una compleja ponderación de riesgos.  

Una de las variables que podrían modificar el riesgo de sufrir de una FF es el tipo de medicamento antihipertensivo a utilizar, dadas las diferencias sobre su impacto en el metabolismo óseo (4). Sin embargo existe información contradictoria al respecto. Estudios explicativos han sugerido una influencia positiva de los betabloqueadores (5), IECAS (6) y calcio antagonistas (7) sobre la densidad mineral ósea. Pero los estudios clínicos no han logrado mostrar una reducción de estos eventos (8). 

Por su parte, estudios observacionales realizados con diuréticos tiazídicos han obtenido resultados favorables tanto en mejoría de la densidad mineral ósea como en la reducción del riesgo de FF. Este potencial beneficio se cree debido a su efecto anticalciúrico y activador de la diferenciación de osteoblastos (9,10). Sin embargo hasta el momento no se ha realizado un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que informe mejor esta posible asociación. Por ésta razón se adelantó un análisis secundario de un ECA que había evaluado el efecto de diferentes grupos antihipertensivos sobre los ECV (11), comparando la incidencia de FF en los grupos experimentales (12).   

Se trató del estudio ALLHAT, realizado en pacientes mayores de 55 años con HTA y al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. Este comparó un tratamiento de primera línea con diferentes familias farmacológicas (clortalidona 12.5 a 25 mg, amlodipino 2.5 a 10 mg o lisinopril 10 a 40 mg), titulando las dosis buscando alcanzar una presión arterial <140/90. Más de 40,000 pacientes fueron reclutados desde 1994 a 1998 con seguimiento inicial hasta 2002, que se continuó hasta el 2006 tras terminar el ensayo clínico, mediante vigilancia de bases de datos. 

El estudio fue elegido por sus fortalezas (asignación aleatoria, carácter ciego, gran tamaño de muestra y suficiente tiempo de seguimiento), para evaluar una hipótesis a posteriori (post hoc). Los autores buscaron comparar el efecto que tuvo el tratamiento con estos medicamentos sobre la incidencia de hospitalizaciones por fracturas pélvicas y de cadera en el mismo periodo de tiempo. Para esto obtuvieron los datos de hospitalizaciones con los códigos CIE 10 correspondientes a los eventos, en centros de los seguros más importantes de estados unidos. 

Se logró hacer seguimiento de 22.180 participantes con edad promedio de 70.4 (DE: 6.7) años hasta por 8 años. Se evidenció una reducción relativa significativa de 21% en el riesgo de fracturas en los participantes que recibieron clortalidona comparados con quienes recibieron alguno de los otros dos medicamentos (HR: 0.79 – IC95%: 0.63 – 0.98). La magnitud de reducción del riesgo relativo se mantuvo al comparar el uso de clortalidona individualmente con amlodipino (18%) o lisinopril (25%), aunque sólo fue estadísticamente significativa en este último caso (p=.04). En el análisis ajustado por variables demográficas y clínicas previamente definidas, los resultados favorecieron de manera consistente a la clortalidona. 

Adicionalmente 16.622 participantes fueron seguidos luego del cierre del ECA permitiendo 5 años adicionales de observación (promedio de seguimiento completo 7.8 años). Al analizar los datos con mayor número de eventos, también se observó una reducción relativa del 13% en riesgo de fracturas en quienes recibieron clortalidona aunque esta no fue significativa. Las comparaciones individuales entre los tres diferentes grupos también favorecieron a la clortalidona, aunque con menor magnitud, sin alcanzar significancia estadística.

Como fortaleza de este estudio, presenta los primeros resultados obtenidos de una comparación aleatorizada de medicamentos antihipertensivos en el riesgo de fracturas de pelvis o cadera. Además de la consistencia en sus resultados, la magnitud del efecto protector observado de la clortalidona sobre otros medicamentos fue similar a la documentada en meta análisis previos de estudios observacionales (RR 24%) (10). Sin embargo, es necesario tener en cuenta que por tratarse de un análisis secundario que se origina de una hipótesis a posteriori, el estudio está expuesto a un moderado riesgo de sesgos y la interpretación de sus resultados requiere algo de prudencia.

 Respecto a su validez externa, debe tenerse en cuenta que ALLHAT excluyó a pacientes con condiciones de alto riesgo de caídas (falla cardiaca y enfermedad renal crónica). De igual manera se deben tener en cuenta La extrapolación a otros medicamentos de las familias evaluadas, dadas las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas. Por ejemplo, entre las tiazidas se prescribe más hidroclorotiazida que clortalidona, pese a ser menos evaluada en estudios clínicos. Aunque no existen ECAS que comparen la efectividad de estos dos medicamentos frente a frente, estudios observacionales pequeños sugieren un menor efecto antihipertensivo de la hidroclorotiazida (13).

Esta nueva evidencia podría aumentar el ya sustentado beneficio clínico de las tiazidas como primera línea de manejo de HTA. El hallazgo de una relativamente menor posibilidad de fracturas por este ECA, debería aumentar la fortaleza de la recomendación para su prescripción, para reducir morbimortalidad y costos asociados. Más cuando desde la perspectiva de los pacientes, es preferible un medicamento antihipertensivo que disminuya su riesgo de fracturas de cadera, así tuviese menor beneficio cardiovascular (14). 

RECADO: A los ya conocidos beneficios clínicos del tratamiento con tiazidas como tratamiento antihipertensivo de primera línea, se suma una probable de reducción el riesgo de fracturas por fragilidad en adultos mayores. Nueva evidencia proveniente de un análisis secundario de un ensayo clínico aleatorizado de gran tamaño y prolongado seguimiento confirma los efectos documentados antes por estudios explicativos y clínicos observacionales. Una recomendación definitiva debería esperar al menos un ensayo clínico que como objetivo primario evalúe este efecto frente a otras alternativas en esta población. Pero en tanto, los clínicos deben considerar al momento de prescribir tratamiento antihipertensivo en adultos mayores la posibilidad de reducción del riesgo de fracturas con tiazidas sobre otras opciones.

Equipo Editorial: Unidad de Síntesis y Transferencia del Conocimiento (USTC)

 

• Custodio Ruiz Bedoya MD (Desarrollador)

• Anamaría Muñoz Psic.

• Juan Carlos Villar MD, MSc, PhD (Editor)

REFERENCIAS

1. Briasoulis, Alexandros, et al. Effects of antihypertensive treatment in patients over 65 years of age: a meta-analysis of randomized controlled studies. Heart (2013): heartjnl-2013.

2. Butt, D. A., et al. The risk of falls on initiation of antihypertensive drugs in the elderly. Osteoporosis international 24.10 (2013): 2649-2657.

3. Haentjens, Patrick, et al. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture among older women and men. Annals of internal medicine 152.6 (2010): 380-390.

4.  Ghosh, Mahua, and Sumit R. Majumdar. Antihypertensive medications, bone mineral density, and fractures: a review of old cardiac drugs that provides new insights into osteoporosis. Endocrine 46.3 (2014): 397-405.

5.  Bonnet, N., et al. Low dose beta‐blocker prevents ovariectomy‐induced bone loss in rats without affecting heart functions. Journal of cellular physiology 217.3 (2008): 819-827.

6.  Nakagami, Hironori, Mariana Kiomy Osako, and Ryuichi Morishita. Potential effect of angiotensin II receptor blockade in adipose tissue and bone. Current pharmaceutical design 19.17 (2013): 3049-3053.

7.  Halici, Zekai, et al. Protective effects of amlodipine and lacidipine on ovariectomy-induced bone loss in rats. European journal of pharmacology 579.1 (2008): 241-245.

8.  Solomon, Daniel H., et al. Risk of fractures in older adults using antihypertensive medications. Journal of Bone and Mineral Research 26.7 (2011): 1561-1567.

9. Dvorak, Melita M., et al. Thiazide diuretics directly induce osteoblast differentiation and mineralized nodule formation by interacting with a sodium chloride co-transporter in bone. Journal of the American Society of Nephrology 18.9 (2007): 2509-2516.

10.  Aung, K., and Thwe Htay. Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Cochrane Database Syst. Rev 10 (2011).

11.  ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Jama 288.23 (2002): 2981-2997.

12.  Puttnam, Rachel, et al. Association of 3 different antihypertensive medications with hip and pelvic fracture risk in older adults: secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA internal medicine 177.1 (2017): 67-76.

13.  Zanchetti A, Mancia G. Longing for clinical excellence: a critical outlook into the NICE recommendations on hypertension management: is nice always good? J Hypertens 2012;30:660–668.

14.  TinettiME, McAvay GJ, Fried TR, et al. Health outcome priorities among competing cardiovascular, fall injury, and medication-related symptom outcomes. J AmGeriatr Soc. 2008;56(8):1409-1416

 

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